Pathologie moderne – Mise à jour sur les petites …

Pathologie moderne - Mise à jour sur les petites ...

Cours de longue Article

Pathologie moderne (2012) 25, S18&# X02013; S30; doi: 10.1038 / modpathol.2011.150

Mise à jour sur le carcinome à petites cellules et sa différenciation d’un carcinome à cellules squameuses et d’autres carcinomes non à petites cellules

William D Travis 1

1 Département de pathologie, Participer Thoracic pathologiste, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Correspondance: Dr WD Travis, Participer Thoracic pathologiste, Département de pathologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, New York, NY 10021, États-Unis. E-mail: travisw@mskcc.org

Reçue le 10 Août 2011; Révisé 29 Août 2011; Accepté 29 Août 2011

Abstrait

cancer du poumon à petites cellules (SCLC) comprend 14 &# X00025; de tous les cancers du poumon, et &# X0003E; 30   000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. SCLC est l’une des tumeurs malignes les plus distinctifs dans l’ensemble du domaine de l’oncologie avec des propriétés cliniques caractéristiques, la réactivité à la chimiothérapie spécifique, les caractéristiques génétiques et un diagnostic pathologique très fiable. SCLC est définie par microscopie optique, et la tache la plus importante est une hématoxyline de bonne qualité et de l’éosine (H&E) -stained section. La grande majorité des cas, peut être diagnostiquée sur H&seul E; Cependant, dans les cas de problèmes, l’immunohistochimie peut être très utile pour faire la distinction des autres tumeurs. La cytologie est également un outil puissant, étant souvent plus définitif que les petites biopsies avec des cellules tumorales maigres, écrasement artefact et &# X0002F; ou une nécrose. Comme pratiquement tous les SCLCs présents dans les stades avancés, la plupart des patients sont diagnostiqués sur la base de petits échantillons de biopsie et cytologie. Historiquement, il y a eu une évolution significative dans la sous-classification histologique de datation SCLC de 1962 lorsque Kreyberg proposé la cellule d’avoine et types de cellules polygonales. Le sous-classification actuelle ne reconnaît que deux sous-types: SCLC pure et combinée SCLC. Les pathologistes doivent faire de leur mieux pour faire un diagnostic de CPPC ou d’autres types histologiques de cancer du poumon, ce qui peut être atteint dans la plupart des cas. Cet examen portera sur certains des problèmes de diagnostic qui se produisent dans la minorité des cas et de définir des moyens pratiques pour y remédier. il sera fait référence à d’autres Brief tumeurs neuroendocrines du poumon avec un aperçu de la pathogenèse moléculaire de ce spectre de tumeurs.

Mots clés:

carcinome basaloïde; grand carcinome neuroendocrine cellulaire; carcinome à petites cellules

cancer du poumon à petites cellules (SCLC) comprend 14 &# X00025; de tous les cancers du poumon, et &# X0003E; 30   000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. 1. 2. 3. 4 SCLC est l’une des tumeurs malignes les plus distinctifs dans l’ensemble du domaine de l’oncologie avec des propriétés caractéristiques cliniques, la réactivité à la chimiothérapie spécifique, les caractéristiques génétiques et le diagnostic pathologique très fiable. 3 Il y a même eu un spécifique limité contre vaste système de stadification proposé pour SCLC, bien que la IASLC récente (Association internationale pour l’étude du cancer du poumon) Projet de mise en scène et AJCC &# X0002F; UICC 7e édition a proposé d’utiliser pour la mise en scène du TNM SCLC. 5. 6. 7 Comme pratiquement tous les SCLCs présents dans les stades avancés, avec seulement 5 &# X00025; présentant comme une lésion de la pièce solitaire, la plupart des patients sont diagnostiqués sur la base de petits échantillons de biopsie et cytologie. 3. 8. 9 Pratiquement tous les patients atteints de CPPC sont les fumeurs de cigarettes, habituellement les gros fumeurs. 3

Historiquement, il y a eu une évolution significative dans la sous-classification histologique de datation SCLC de 1962 lorsque Kreyberg proposé la cellule d’avoine et types de cellules polygonales (tableau 1). La principale leçon à tirer de cette histoire est que la création d’un &# X02018; intermédiaire&# X02019; sous-type dans le classement 1981 de l’OMS a été un échec parce que (1) les cliniciens ont jamais été sûr que ceux-ci étaient SCLCs ou non-carcinomes pulmonaires à petites cellules (NSCLC); (2) la reproductibilité était pauvre parmi les pathologistes d’experts; et (3) il n’a pas été clair qu’il y avait une implication clinique pertinente à cette catégorie. Par conséquent, en dépit de l’existence continue d’un petit pourcentage de cas SCLC problèmes qui sont difficiles à classer, des propositions visant à recréer un &# X02018; intermédiaire&# X02019; ou &# X02018; zone grise&# X02019; catégorie donnent sur cette pièce importante de l’histoire. Le sous-classification actuelle ne reconnaît que deux sous-types: SCLC pure et combinée SCLC. Les pathologistes doivent faire de leur mieux pour faire un diagnostic de SCLC ou NSCLC. S’il y a des incertitudes dans un cas difficile, les questions difficiles doivent être prises en compte dans un commentaire ajouté au diagnostic. Certaines des causes de ces difficultés et des moyens pratiques pour y faire face sont discutés dans cette revue. il sera fait référence à d’autres Brief tumeurs neuroendocrines du poumon, avec un aperçu de la pathogenèse moléculaire de ces tumeurs.

Les caractéristiques histologiques

SCLC est définie par microscopie optique comme une tumeur avec des cellules qui ont une petite taille, une forme ronde à fusiforme, cytoplasme peu, chromatine nucléaire finement granuleuse et nucléoles absent ou discret (figures 1a et b). 10 moulage nucléaire est fréquente. Crush artefact peut provoquer des bavures ou le streaming de la chromatine nucléaire (Figure 2). La nécrose est fréquente et souvent étendue (figure 1a). taux de mitose sont élevés, avec une moyenne de 80 mitoses par 2 mm 2 Surface (figure 1b). 10. 11. 12 Dans les petites biopsies, mitoses peuvent être difficiles à identifier et la nécrose peut être absent en raison d’un échantillonnage limité. La tumeur se développe habituellement dans des feuilles diffuses, mais rosettes, palissadique périphérique, imbrication organoide, des ruisseaux, des rubans et rarement, tubules ou ductules qui ne répondent pas de différenciation glandulaire peut être présent. 11. 13 basophiles encroûtement des parois des vaisseaux par l’ADN à partir de cellules tumorales nécrotiques (débris nucléaires aussi connu comme l’effet Azzopardi) est souvent vu dans les zones nécrotiques. 13 Un motif discohesive de la croissance peut ressembler à un lymphome malin, surtout quand l’infiltration de graisse médiastinale. 11 Rarement, un motif pseudopapillaire peut se produire; ceci est un artefact quand les cellules tumorales périvasculaires restent viables et la tumeur intermédiaire est nécrotique. 11 La présence d’une morphologie neuroendocrine très importante n’exclut le diagnostic de la SCLC. Si SCLC a une histologie pure, il est classé carcinome simplement à petites cellules. 10 SCLC est diagnostiqué de façon fiable dans les petites biopsies et échantillons de cytologie. En fait, la cytologie peut être plus fiable que la biopsie dans certains cas (figure 3). Dans les biopsies, la tache la plus importante est une hématoxyline de bonne qualité et de l’éosine (H&E) tache.

Carcinome à petites cellules. (une ) Cette tumeur se compose de feuilles diffus de petites cellules malignes. nécrose extensive est présent. (b ) La tumeur est constituée de feuilles denses de petites cellules avec un cytoplasme peu, chromatine nucléaire finement granuleuse, mitoses fréquentes et nucléoles sont discrets ou absents.

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carcinome à petites cellules, écraser l’artefact. (une ) Cette tumeur montre marquée écrasement artefact. Une petite zone de cellules tumorales conservées ailleurs et cytologie corrélation a permis un diagnostic définitif. Les immunomarquages ​​positifs suivants ont également été utiles en conjonction avec un CD45 négatif: (b ) AE1 &# X0002F; AE3, (c ) Et Ki-67 ( ) TTF-1.

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carcinome à petites cellules, la cytologie. Ce groupe de cellules tumorales est étroitement emballé avec un cytoplasme peu, chromatine nucléaire finement granuleuse et nucléoles sont absents.

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Combiné Small Cell Carcinoma

le carcinome à petites et grandes cellules combinées est définie histologiquement comme une tumeur avec un mélange de SCLC et au moins 10 &# X00025; grandes cellules morphologiquement qui se qualifient en tant que carcinome non à petites cellules (figure 4). En plus de carcinome combinée petites et grandes cellules, on peut avoir combiné avec SCLC épidermoïde, adénocarcinome, cellule de la broche 14 ou d’un carcinome à cellules géantes. La fréquence des combinés SCLC varie en fonction de la taille de l’échantillon de la tumeur, le nombre de coupes histologiques étudiés, le type d’échantillon (autopsie contre chirurgical contre biopsie) et de la variation dans l’interprétation. 15. 16 Dans une série de cas chirurgicalement réséquées, Nicholson et al 11 trouvé combiné SCLC dans 28 &# X00025; des cas avec 16 &# X00025; SCLC combiné avec un carcinome à grandes cellules, 9 &# X00025; avec 3 adénocarcinomes et &# X00025; un carcinome à cellules squameuses. Bien que la présence fréquente de quelques grandes cellules dans réséqué SCLC nécessaire la fixation d’un critère minimal de 10 &# X00025; pour SCLC combiné et un carcinome à grandes cellules, en cas adénocarcinomes franche ou d’un carcinome spinocellulaire (figure 5), un tel pourcentage est nécessaire. Les cellules tumorales sont plus grandes dans des échantillons chirurgicaux de SCLC parce qu’ils sont mieux fixés que les cellules tumorales dans des petits échantillons (figure 6). 11. 17

carcinome à petites cellules et un carcinome combiné à grandes cellules. Cette tumeur est constituée d’un mélange de carcinome à petites cellules (à gauche) et le carcinome à grandes cellules (à droite). Celui-ci a un cytoplasme plus abondant.

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carcinome à petites cellules et un carcinome combiné à cellules squameuses. Cette tumeur est constituée d’un mélange de carcinome à petites cellules (à gauche) et le carcinome spinocellulaire (à droite).

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carcinome à petites cellules, spécimen réséqués. Les cellules tumorales sont plus grandes que généralement vu dans de petits échantillons de biopsie. Cependant, les cellules conservent les caractéristiques morphologiques de carcinome à petites cellules avec un cytoplasme peu à modérée, chromatine finement nucléaire et nucléoles discrètes ou absentes.

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immunohistochimie

Bien que l’immunohistochimie est utile dans le diagnostic de la SCLC, la tache la plus importante est de bonne qualité H&E tache. En fait, le diagnostic peut être établi sur la base d’un examen de H&sections E-tachée sans immunomarquages ​​dans la majorité des cas. Par conséquent, l’immunohistochimie est nécessaire que dans des cas problématiques. La coloration pour pancytokeratin tel que AE1 &# X0002F; AE3 permet de démontrer que la tumeur est un carcinome plutôt que d’une lésion lymphoïde (figures 2b et 7a). CK7 et CK20 ne sont pas cytokératines très utiles pour le diagnostic SCLC parce que seulement environ la moitié tache avec CK7 et &# 60; 10 &# X00025; avec CK20. 18. 19 Bien que &# X02018; dot-like&# X02019; schéma de coloration pour la kératine peut se produire dans SCLC, dans de nombreux cas de ce modèle ne se voit pas.

Les marqueurs NE les plus utiles comprennent CD56, chromogranine et synaptophysine, qui sont les mieux utilisé comme un volet (figures 7b et c). 11. 20 Jusqu’à deux tiers des SCLC sera négatif pour chromogranine et synaptophysine. 21 CD56 tacher environ 90&# X02013; 100 &# X00025; des cas; 18. 22. 23 Cependant, il est moins spécifique pour le diagnostic et l’interprétation SCLC doit être effectuée avec soin dans le cadre morphologique appropriée. SCLC peut tacher diffuse et fortement avec les trois marqueurs neuroendocrines, et cette constatation ne doit pas être utilisée pour favoriser un diagnostic de carcinoïde si la morphologie est de diagnostic, en particulier si la tumeur a un taux mitotique élevé et &# X0002F; ou de l’indice de prolifération. Cependant, neuroendocrine marqueur coloration peut être focale ou faible et seulement un ou deux marqueurs peut être positif. Dans &# 60; 10 &# X00025; des cas, tous les marqueurs neuroendocrines peuvent être négatives et le diagnostic peuvent encore être mis en place si la morphologie est de diagnostic.

Le carcinome à petites cellules, immunohistochimie. (une ) AE1 &# X0002F; AE3 montre une coloration des cellules tumorales positives. (b ) Chromogranin montre une coloration cytoplasmique positive. (c ) CD56 est positif avec un motif membraneuse. ( ) Montre TTF-1 diffuse une coloration nucléaire positive. (e ) Carcinome à petites cellules, Ki-67. (Panneau ) Ki-67 montre un taux de prolifération élevé avec près de 100 &# X00025; la coloration des cellules tumorales.

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70 dans&# X02013; 90 &# X00025; de SCLCs, TTF-1 expression est présent (figures 2d et 7d), 12. 24. 25. 10. 26. 27. 28, mais il peut être positif dans 44&# X02013; 80 &# X00025; des carcinomes à petites cellules extrapulmonaire ainsi; par conséquent, il est utile pour déterminer le site primaire de carcinomes à petites cellules. 29 SCLC montrent un taux de prolifération élevé par Ki-67, en moyenne 70&# X02013; 90 &# X00025; (Figures 2c et 7e). 30

Dans les cas où tous les marqueurs neuroendocrines et TTF-1 sont négatifs, le lymphome, le mélanome et le carcinome basaloïde devraient être exclus avec l’expression de la kératine positive et marqueurs squameuses négatifs tels que p63.

immunomarquages ​​négatifs ou des diapositives de contrôle peuvent révéler des détails morphologiques qui sont obscurcies par une mauvaise qualité H&E taches. En particulier, immunomarquages ​​négatifs peuvent être utiles pour évaluer en détail nucléaire et comptant mitoses.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de SCLC comprend NSCLC (y compris le carcinome à grandes cellules ou le carcinome spinocellulaire basaloïde), un lymphome malin, une inflammation chronique, d’autres tumeurs neuroendocrines du poumon (y compris les tumeurs carcinoïdes et le carcinome à grandes neuroendocrine des cellules), le mélanome malin et le carcinome métastatique du sein ou de la prostate et métastatiques carcinomes neuroendocrines provenant d’autres sites. Dans pratiquement tous les cas, le diagnostic de SCLC peut être réalisée de manière fiable même avec de petites quantités de tissu tumoral ou des échantillons cytologiques. En cas d’incertitude, dans laquelle la matière est suggestive de SCLC, mais pas sans équivoque de diagnostic, il peut être utile d’utiliser l’expression &# X02018, compatible avec le carcinome à petites cellules&# X02019; de communiquer aux cliniciens qu’il existe une limitation dans le matériau qui empêche un diagnostic sans réserve.

Comme il existe de grandes différences dans l’approche thérapeutique pour les patients avec SCLC contre NSCLC, une question fréquemment posée des pathologistes dans l’interprétation des échantillons de biopsie pulmonaire pour le diagnostic du cancer du poumon est de savoir si la tumeur est un CPPC ou d’un CPNPC. Comme le problème de la séparation SCLC de carcinome à grandes cellules et LCNEC est très similaire, les principaux critères de séparation de ces deux tumeurs de SCLC sont résumés dans le tableau 2. La distinction de ces tumeurs provenant SCLC ne doit pas reposer sur une seule caractéristique telle que la cellule taille ou nucléoles, mais l’incorporation de plusieurs fonctionnalités supplémentaires, y compris le rapport nucléaire à cytoplasmique, chromatine nucléaire, nucléoles, moulage nucléaire, la forme des cellules (fusiforme contre polygonale) et coloration à l’hématoxyline vasculaire. 17. 31

Désaccord entre les experts pathologistes de cancer du poumon sur la distinction entre SCLC et NSCLC peut se produire dans jusqu’à 5&# X02013; 7 &# X00025; des cas. 32. 33 Plusieurs facteurs peuvent contribuer à la variabilité inter y compris les petits échantillons concassés biopsie, des changements ischémiques, une mauvaise fixation et des coupes histologiques pauvres qui sont coupés trop épais ou overstained. Dans certains cas, ces problèmes peuvent être surmontés en demandant au laboratoire d’histologie à retailler le bloc et faire une bonne qualité H&section E-tachée. Quand un cas difficile est rencontré, il est utile d’essayer de parvenir à un consensus local entre collègues, et si cela ne peut pas être atteint, il peut être utile d’obtenir une consultation extra-muros.

Il existe un spectre de la morphologie cellulaire dans SCLC, qui comprend des cellules plus grandes qui se rapprochent de la taille d’un carcinome à grandes cellules (figure 6). De tels cas avec la taille des cellules tumorales à la plus grande extrémité du spectre du SCLC utilisé pour être nommé comme le sous-type intermédiaire selon la classification 1981 de l’OMS. 34 Cependant, ce terme ne sont plus acceptées. Les données morphométriques ont mis en évidence un spectre continu de la taille des cellules de la plus petite SCLC à un carcinome à grandes cellules. 17. 35 Ainsi, les cellules tumorales qui tombent sur la frontière entre la SCLC et le carcinome à grandes cellules ne peuvent pas être en mesure de se distinguer en fonction de la taille des cellules seul et exigent l’application de plusieurs critères morphologiques (tableau 2). Une règle pratique est que les cellules tumorales de SCLC doivent mesurer approximativement le diamètre de deux à trois petits lymphocytes de repos.

La taille de l’échantillon de biopsie peut également avoir un effet sur la taille des cellules tumorales. Cette observation est basée sur des données qui indiquent que les cellules de SCLC apparaissent plus grands dans les plus grands spécimens, en particulier des biopsies pulmonaires ouvertes. 11. 17 Comme SCLC est diagnostiqué par biopsie dans &# X0003E; 90 &# X00025; des cas, la plupart des pathologistes ne sont pas habitués à voir cette tumeur dans des échantillons réséqués et le seuil pour agrandir la taille des cellules doit être gardé à l’esprit lors de l’examen de cette tumeur dans les biopsies ouvertes bien fixes (figure 6).

basaloïdes variantes de grandes cellules ou d’un carcinome à cellules squameuses peut être problématique dans le diagnostic différentiel avec CPPC. Les critères morphologiques générales pour SCLC contre le carcinome à grandes cellules résumées dans le tableau 2 peuvent également être utiles dans ce diagnostic différentiel. Cependant, histologiques, cytologiques et immunohistochimiques fonctionnalités supplémentaires qui distinguent SCLC et le carcinome basaloïde sont résumés dans le tableau 3. Les caractéristiques histologiques différentielles les plus utiles sont que SCLC se développe le plus souvent dans des feuilles et montre le streaming, et le carcinome basaloïde est plus susceptible de montrer une membrane basale -comme ou d’un stroma desmoplastique. caractéristiques immunohistochimiques Distinguer comprennent l’expression de marqueurs squameuses tels que p63 par les carcinomes basaloïdes et TTF-1 ou des marqueurs neuroendocrines par SCLC. 20. 26. 36

Pièges dans le diagnostic de SCLC

Il existe un certain nombre de pièges dans le diagnostic du SCLC. Ceux-ci incluent le manque de cytologie&# X02013; histologie corrélation, écraser l’artefact, le carcinome à cellules de Merkel, primitive tumeur neuroectodermique (TNEP), la kératine négative SCLC, le taux a diminué de prolifération dans SCLC après la chimiothérapie combinée et SCLC et le carcinome à grandes cellules.

SCLC est facilement diagnostiquée par cytologie; Par conséquent, il est important de mettre en corrélation les résultats de toute biopsie qui peut être couplé avec un échantillon cytologique. Souvent, dans des biopsies très difficiles, le diagnostic peut être plus facilement mis en place sur la base de l’échantillon de cytologie. Si cette corrélation ne se fait pas entre la biopsie et cytologique, il est possible d’avoir un diagnostic de SCLC dans une éprouvette et un carcinome non à petites cellules dans les autres échantillons.

Crush artefact est une constatation fréquente dans les petits transbronchiques ou médiastinales échantillons de biopsie et peut rendre l’interprétation pathologique très difficile (Figure 2a). Les cellules tumorales de SCLC ont tendance à montrer un flux artefact, mais cela peut également se produire avec NSCLC, les tumeurs carcinoïdes, le lymphome et l’inflammation chronique. infiltrats lymphoïdes, que ce soit en raison d’un lymphome lymphocytique petite ou une inflammation chronique, peut être distinguée de SCLC par leur motif discohesive de croissance contrastant avec le clustering épithéliale et le moulage nucléaire de SCLC. Heureusement, les principales taches immunohistochimique utiles pour le diagnostic SCLC y compris la kératine (Figure 2b), chromogranine, CD56, Ki-67, TTF-1 (figure 2d) et CD45 peuvent travailler même sur de petites biopsies concassées. Ces taches peuvent aider à résoudre la plupart des problèmes de considérations de diagnostic différentiel dans les biopsies concassées. Ki-67 taux de prolifération peuvent être particulièrement utiles pour distinguer les tumeurs carcinoïdes de SCLC des spécimens écrasés (figure 2c). 30 Le marqueur anti-phosphohistone h3 spécifiques mitose peut aussi se révéler être un marqueur utile pour distinguer les carcinoïdes du SCLC, mais son rôle dans les petits spécimens écrasés reste à déterminer. 37

De temps en temps, le diagnostic différentiel avec un carcinome de Merkel ou TNEP entre en considération. En particulier, dans un non-fumeur, un jeune patient et la présence de lésions de la peau ou la participation de la paroi thoracique, ces entités peuvent atteindre le sommet du diagnostic différentiel. Morphologiquement, les cellules tumorales sont généralement plus TNEP discohesive et les taux mitotique peut être relativement faible par rapport à la SCLC. TNEP tend à être kératine négatif ou faiblement positif et il a tendance à tacher fortement avec la coloration immunohistochimique pour CD99, alors que SCLC est généralement positif pour pancytokeratin et TTF-1, mais CD99 coloration est négative ou faible. 38. 39 Dans un cadre métastatique, différentiel avec le carcinome à cellules de Merkel peut être problématique, mais contrairement à SCLC, les carcinomes à cellules de Merkel sont souvent CK20 positive, négative pour TTF-1 et peut exprimer la protéine neurofilament. 19. 29. 40. 18. 41. 42

Une tumeur de la kératine négative qui ressemble à SCLC devrait soulever l’examen du lymphome malin, le mélanome malin, une tumeur carcinoïde pilée et TNEP. D’autres taches telles que les marqueurs lymphoïdes (CD45 ou CD20), des marqueurs de mélanome (S100, HMB-45) une tache Ki-67 et CD99 peut être utile dans ce diagnostic différentiel, respectivement. Il est extrêmement rare de rencontrer un SCLC de kératine négatif. Lorsque cela se produit et d’autres considérations de diagnostic différentiel semblent exclus, plusieurs anticorps kératine autres que CK7 &# X0002F; CK20 peut être utile. Lorsque tous les kératines sont négatifs, si la morphologie est caractéristique et d’autres tumeurs ont été exclues, le constat de TTF-1 et NE marqueur expression peut aider à soutenir un diagnostic SCLC.

Après la chimiothérapie, le taux de SCLC de prolifération peut être nettement diminué à des niveaux plus approprié pour les tumeurs carcinoïdes (figure 8). Cela peut être déroutant dans le cadre néoadjuvante lorsque les tumeurs sont réséquées après la chimiothérapie. 43

Le carcinome à petites cellules, après la chimiothérapie. (une ) Carcinome à petites cellules à l’autopsie avec quelques grandes cellules polymorphes. (b ) Ki-67 montre un taux de prolifération faible &# 60; 10 &# X00025; .

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SCLC combiné et le carcinome à grandes cellules présente un défi dans le diagnostic différentiel entre SCLC contre carcinome à grandes cellules ou LCNEC. Que jusqu’à 16 &# X00025; cas de résection chirurgicale sont combinés SCLC et le carcinome à grandes cellules, ceci est une question importante. Les pathologistes ne sont pas formés très bien d’identifier plus d’une seule population de cellules dans une tumeur donnée; par conséquent, la tendance est de se concentrer sur le premier champ sous le microscope et de ne pas continuer à chercher une seconde population. Ainsi, dans ces tumeurs combinées, parfois un pathologiste se concentrera sur le composant à petites cellules et une autre sur le composant à grandes cellules. Dans de tels cas, l’ensemble des diapositives de la tumeur et tous les composants cellulaires devrait être revue. Dans la plupart des tumeurs combinées, le composant SCLC est l’élément prédominant. Comme la présence d’un composant SCLC définira la thérapie pour le patient, la décision la plus importante pour un pathologiste est de déterminer si un composant est présent SCLC.

Il est extrêmement rare de rencontrer SCLC dans un jamais fumeur. Lorsque cela se produit, le diagnostic doit être documenté très soigneusement avec une évaluation immunohistochimique approfondie pour exclure le lymphome, le mélanome, carcinoïde et TNEP. Si le diagnostic de SCLC est confirmée, on devrait envisager la possibilité très rare d’un CPPC combiné avec un composant d’adénocarcinome. Un nombre croissant de rapports de cas ont documenté EGFR des mutations dans ces cas, soulevant la possibilité d’un traitement avec un inhibiteur de tyrosine kinase. 44

D’autres tumeurs neuroendocrines du poumon

SCLC inscrit dans le spectre des tumeurs neurocrines du poumon comme une tumeur de haut grade avec LCNEC et comme un TC de bas grade et de grade intermédiaire AC.

3 &# X00025; réséquée de cancers du poumon et les tumeurs carcinoïdes représentent 1&# X02013 2; &# X00025; des tumeurs malignes du poumon invasifs

dix &# X00025; représentant AC. 28 L’importance de ces tumeurs est beaucoup plus grande que leur rareté relative, car ils viennent souvent dans le diagnostic différentiel avec le SCLC beaucoup plus commun. Bien que ces tumeurs sont fréquemment discutés ensemble comme dans cette section, les tumeurs carcinoïdes sont seulement lointainement liées à SCLC de haute qualité et LCNEC avec de grandes différences dans les caractéristiques cliniques, épidémiologiques, pathologiques et moléculaires. 3. 12. 45

Le comportement biologique varié de ce spectre de tumeurs NE se traduit par leurs différences de survie. TC a une survie globale de 5 ans &# X0003E; 90 &# X00025; et CA, il est compris entre 40 et 60 &# X00025 ;. Les données de survie pour LCNEC sont principalement des séries de cas réséquées chirurgicalement, qui ont montré une survie similaire à celle de SCLC. 12 Toutefois, une analyse récente de 1211 LCNEC à partir des données SEER suggère que LCNEC peut avoir une survie spécifique au cancer du poumon et de l’ensemble plus favorable par rapport aux SCLC chez les patients qui ont reçu une chirurgie définitive sans rayonnement. 46 Ces données suggèrent que la survie des LCNEC est plus comme d’autres carcinomes grandes que SCLC, qui peuvent soutenir le maintien de cette tumeur comme une variante du carcinome à grandes cellules. 46 Une autre différence épidémiologique entre SCLC et LCNEC et carcinoïdes est la forte association avec le tabagisme lourd dans l’ancien, qui fait défaut avec TC et AC. 12. 45

carcinome neuroendocrine à grandes cellules

LCNEC est un non-small neuroendocrine de carcinome à cellules de haute qualité qui répond aux critères suivants: (1) neuroendocrine morphologie: organoide, palissadique, trabéculaire ou rosette modèles de croissance (Figure 9a); (2) non-petites caractéristiques cytologiques de cellules: grande taille, la forme polygonale, faible N &# X0002F; ratio C, chromatine nucléaire et fréquents nucléoles grossiers ou vésiculaires; (3) Taux mitotique élevé (&# X02265; 11 pour 2   mm 2) avec une moyenne de 60 mitoses par 2   2 mm; (4) nécrose fréquente; et (5) au moins un neuroendocrine positif marqueur ou neuroendocrines immunohistochimique granules par microscopie électronique (Figure 9b). 10. 31 Il est très difficile à diagnostiquer LCNEC basée sur de petits échantillons de biopsie tels que l’aiguille ou les échantillons de biopsie bronchoscopiques comme il est généralement très difficile d’être certain de la morphologie neuroendocrine sans un échantillon important de la tumeur. Cependant, les critères ont été proposés pour diagnostiquer LCNEC sur la base de la cytologie. 47 Le terme &# X02018; carcinome à grandes cellules, avec neuroendocrine morphologie&# X02019; peut être utilisé pour des tumeurs ressemblant LCNEC par microscopie optique mais sans preuve de différenciation neuroendocrine par microscopie électronique ou immunohistochimie. 10 Le terme &# X02018; LCNEC combiné&# X02019; est appropriée pour les tumeurs contenant des composants d’autres types histologiques de NSCLC, comme un adénocarcinome ou un carcinome à cellules squameuses. 10 Les principaux critères de distinction SCLC de LCNEC sont discutés ci-dessus et résumées dans le tableau 2.

Grand carcinome neuroendocrine cellulaire. (une ) La tumeur se développe dans des nids organoïdes avec palissadique périphérique, structures de rosette et mitoses proéminents. Les cellules tumorales ont un cytoplasme abondant, nucléole proéminent et une mitose atypique. (b ) CD56 colore la plupart des cellules tumorales.

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carcinoïde typique et atypique

TC et AC sont caractérisées histologiquement par une population uniforme de cellules tumorales en croissance dans un modèle organoïde et ayant des éosinophiles modéré, cytoplasme finement granulaire avec une chromatine finement granulaire (figures 10a&# X02013; c). Un spectre de motifs histologiques se produisent dans les carcinoïdes, y compris la cellule de broche, trabéculaire, palissadique, rosette, papillaire, sclérosante papillaire, glandulaire et modèles folliculaires. 10 caractéristiques cytologiques inhabituelles peuvent se produire comme oncocytaire, cellule-like, chevalière acineuses, mucine-production ou caractéristiques mélanocytaires. 31

Carcinoïde. (une ) Carcinoïde typique. Cette tumeur montre un schéma de nidification organoide de cellules uniformes avec une quantité modérée de cytoplasme éosinophile et chromatine nucléaire finement granuleuse. (b ) Présente un carcinoïde atypique punctiformes foyer de nécrose à l’intérieur des feuilles et des nids de cellules de tumeur carcinoïde. Les cellules ont une chromatine finement granulaire. (c ) Carcinoïde Atypique montre mitoses simples (centre) dans une cellule tumorale.

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ACs sont définis comme des tumeurs carcinoïdes montrant mitoses entre 2 et 10 pour 2   mm 2 zone de la tumeur viable (10 champs de puissance élevée dans certains microscopes) ou la présence de la nécrose (figures 10 b et c). 48 La présence de fonctionnalités telles que pléomorphisme, l’invasion vasculaire et l’augmentation de la cellularité est pas aussi utile dans la séparation de TC de AC. En TC, la nécrose est absent et figures de mitose sont rares (&# 60; 2 par 2   mm 2). 31. 48 Necrosis AC se manifeste habituellement par punctate foyers dans les nids de tumeur (Figure 10b).

Les tumeurs carcinoïdes tache pour les marqueurs neuroendocrines tels que chromogranine, synaptophysine et CD56. Rapports de TTF-1 expression sont variables avec une étude suggérant des tumeurs périphériques sont positifs plus fréquemment que les tumeurs centrales. 49

Les deux tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques sont histologiquement tumeurs de qualité inférieure que SCLC et LCNEC reflétées par les taux de mitose et les taux de prolifération. taux de mitose sont riches en SCLC et LCNEC, et la nécrose a tendance à être très étendue, mais en AC. les taux sont bas avec seulement jusqu’à 10 mitoses par 2   mm 2 et une nécrose a tendance à être focal. Dans un petit échantillon concassées, il peut être difficile d’identifier mitoses. Dans SCLC, les cellules tumorales ont également tendance à avoir moins cytoplasme que ceux de courant alternatif; ainsi la tumeur apparaît plus hyperchromatiques. Un taux de prolifération faible (5 &# X00025; ) Est vu en TC par Ki-67 coloration par rapport au courant alternatif dans lequel elle se situe habituellement entre 5 et 20 &# X00025 ;. 30. 37. 50. 51 Dans les petites biopsies concassées, Ki-67 coloration peut être utile pour séparer TC ou AC de LCNEC le haut grade ou SCLC, qui ont des taux de prolifération très élevés (figure 2c). 30. 50

Ki-67 peut également être utile car il sera très élevé dans SCLC (habituellement &# X0003E; 50&# X02013; 70 &# X00025; ), Mais faible (généralement &# 60; 5&# X02013; 15 &# X00025; ) Dans carcinoïdes. 30. 37. 51 précise Ki-67 seuils pour TC contre AC ne sont pas établies.

Les altérations génétiques dans SCLC et d’autres tumeurs neuroendocrines pulmonaires

Notre compréhension des tumeurs du poumon neuroendocrines a été renforcée par des études génétiques. Malheureusement, adénocarcinome contrairement à laquelle les cibles moléculaires tels que EGFR mutations ont transformé paradigmes thérapeutiques 45 et découvertes récentes ont révélé des cibles prometteuses telles que DDR2 mutation et FRGF1 amplification pour un carcinome épidermoïde, aucune percée existent pour SCLC et d’autres tumeurs neuroendocrines pulmonaires qui ont conduit à de nouvelles thérapies efficaces. 52 Un pourcentage élevé de SCLC et LCNEC montre des changements génétiques avec moins de aberrations observées dans les carcinoïdes. Il est donc pas surprenant que de nombreuses anomalies génétiques similaires seraient trouvées dans SCLC et LCNEC comme ils sont tous les deux carcinomes neuroendocrines de haute qualité. Toutefois, certaines différences génétiques ont été démontrées entre LCNEC et SCLC, 23. 53. 54 ainsi que TC et AC. 54. 55 Ces résultats soutiennent l’idée que ces tumeurs devraient continuer à être classés séparément.

facteur analogue à l’insuline de croissance 1 receptor expression de la protéine et le nombre de copies des données récentes ont montré une augmentation de SCLC avec une corrélation significative entre l’expression et le nombre de copies. 56 Bien que pas encore prouvé leur efficacité, les inhibiteurs de IGF1R commencent à être testés dans des essais de recherche pour SCLC. 56

SCLC et LCNEC montrent une fréquence élevée de perte d’hétérozygotie (LOH) pour 3p, RB, 5q21, 9p et p53 par rapport à TC et AC. 54 Significativement plus fréquentes 5q21 LOH a été trouvé dans SCLC que dans LCNEC, ainsi que dans les carcinomes de haute qualité que dans les carcinoïdes. En outre, dans le spectre de TC à courant alternatif et SCLC de haute qualité et LCNEC, ce qui augmente les pourcentages d’anomalies de P53 ont été démontrées par immunohistochimie, LOH et l’analyse des mutations. 54 Aucune mutation de P53 ont été trouvées dans TC 25 &# X00025; AC, 59 &# X00025; et 71 dans LCNEC &# X00025; en SCLC. Ces données sont comparables à d’autres rapports de haute qualité carcinomes neuroendocrines avec l’expression de p53 comprise entre 40 et 86 &# X00025; et P53 mutations de 27 à 59 &# X00025 ;. 50. 57. 58. 59. 60. 61 Dans les tumeurs neuroendocrines de haute qualité, Onuki et al 54 ont constaté que 58 &# X00025; étaient G: C à T: A ou d’autres transversions et que G: C à T: A transversions sont associés à des agents cancérigènes encombrants présents dans la fumée de cigarette. Cela concorde avec la cigarette lourde antécédents de tabagisme fréquent dans LCNEC et les patients CPPC. 62 Il est intéressant dans les rares AC avec des mutations, ces transversions ne sont pas présents. Ceci est cohérent avec le fait que les patients AC ont beaucoup moins antécédents de tabagisme que faire LCNEC et les patients CPPC. 62 Un seul KRAS mutation a été trouvée dans une LCNEC, ce qui est surprenant étant donné la fréquence des adénocarcinomes et LCNEC combinés. 54

Le INK4 P16 &# X0002F; la cycline D1 &# X0002F; voie Rb qui est impliqué dans la régulation de G1 arrêt dans le cycle cellulaire est souvent affectée dans les tumeurs du NE. 55. 63 En SCLC, la perte Rb est fréquente dans SCLC et LCNEC mais pas dans TC et il peut être trouvé dans 60 &# X00025; AC. Dans les tumeurs de haut grade, il existe une relation inverse entre Rb et P16, et dans toutes les tumeurs neuroendocrines, il existe une relation directe entre la cycline D1 et Rb, qui indique que p16 et cycline D1 agissent exclusivement sur la voie Rb pour la régulation du cycle cellulaire . 55 Igarashi et al démontré la surexpression de la cycline B1 dans un pourcentage élevé de LCNEC et SCLC. Ces données démontrent que la voie de RB de G1 arrestation est constamment compromise dans SCLC et LCNEC, mais est intact TC avec des aberrations intermédiaires AC. 55. 63

La protéine expression C-kit a été trouvé en haute qualité tumeurs neuroendocrines pulmonaire. membraneuse positif fréquent &# X0002F; l’expression cytoplasmique dans les tumeurs de haut grade 77 &# X0002F; 44 &# X00025; de LCNEC, 70 &# X0002F; 67 &# X00025; de SCLC a été trouvée par Pelosi et al 64 mais il a été trouvé que sept &# X00025; des tumeurs carcinoïdes. Araki et Casali et al. 65. 66 trouvé C-kit de coloration à 55 et 61 &# X00025; de LCNEC, respectivement. Un pronostic nettement pire (P &# X0003D; 0,046) et un taux plus élevé de récidive (0,037) a été trouvé par Casali et al 66 pour les patients avec C-kit LCNEC positif. En revanche, ni Pelosi et al 64 ni Araki et al 65 ont trouvé une signification pronostique à C-kit expression avec LCNEC ou SCLC.

LOH sur le chromosome 11q13, le site de la NEM1 gène se trouve dans les carcinoïdes pulmonaires de patients NEM1 familiaux. 67 En outre, LOH à ce locus et NEM1 Les mutations génétiques peuvent être mises en évidence chez jusqu’à 36 &# X00025; de carcinoïdes sporadiques, en particulier AC. 68 HOMMES mutations sont très rares dans LCNEC et ils ne sont pas trouvés dans SCLC. 68. 69. 70 Dans 1 de 13 LCNEC, Debelenko et al 69 ont trouvé un déphasage somatique dans le NEM1 gène (1226delC), qui représente la première mutation observée dans une tumeur généralement pas associée à NEM1. Sur l’autre allèle, ni une délétion ou une mutation a été détectée et la séquence de l’ARNm de type sauvage a été exprimée. Cela suggère que le mécanisme typique de deux succès de NEM1 inactivation du gène n’a pas eu lieu. 69

Conflit d’intérêt

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.

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Remerciements

L’auteur tient à remercier les Drs Hangjun Wang et Ronald Ghossein de l’aide pour générer le tableau 3 dans le diagnostic différentiel de carcinome à petites cellules et le carcinome basaloïde.

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