Gestion des métastasique HER2-positif …

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Gestion du cancer du sein métastatique HER2-positif: Où en sommes-nous et où allons-nous partir d’ici?

Gestion du cancer du sein métastatique HER2-positif: Où en sommes-nous et où allons-nous partir d’ici?

récepteur de facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) / neu cancer du sein positif est passée d’une maladie agressive avec un mauvais pronostic d’une maladie qui se soigne, avec une survie prolongée possible, même chez les patients atteints d’une maladie métastatique. Une meilleure compréhension de la biologie de HER2 a conduit au développement de thérapies ciblées puissants, et quatre médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement dans le cadre métastatique (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib et trastuzumab emtansine). Optimisation de la façon dont ces médicaments sont livrés et dans quel ordre est une partie importante de la gestion moderne du cancer du sein HER2-positif. Cependant, alors que le pronostic est amélioré, la maladie métastatique est encore incurable; plus récente, de meilleurs médicaments sont nécessaires. Cet avis résume la norme actuelle des soins; les questions clés qui se posent lors du traitement de patients atteints d’une maladie HER2-positif; et l’évolution de nouveaux produits thérapeutiques, y compris les inhibiteurs de petites molécules, des nanoparticules, l’immunothérapie et des agents ciblant des voies de résistance.

introduction

cancer invasif du sein est le cancer dermatologique le plus fréquemment diagnostiqué non chez les femmes, avec une estimation 234,190 nouveaux cas diagnostiqués en 2015. Alors que la maladie limitée aux ganglions lymphatiques mammaires et locales est curable, ce ne soit plus le cas quand il devient métastatique, et il y avait environ 40,730 décès par cancer du sein en 2015. [1] Le cancer du sein est une maladie hétérogène; tandis que de nombreux sous-types moléculaires ont été identifiés, cliniquement la maladie est classée selon le statut des récepteurs. [2] Environ 20% des tumeurs du cancer du sein surexpriment le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2 [ErbB2]), qui est associée à un phénotype plus agressif et laisse présager historiquement mauvais pronostic [3]. Cependant, l’avènement du trastuzumab, un anticorps monoclonal G de l’immunoglobuline dirigée contre HER2, a changé le paradigme de la maladie de traitement [4]. Il y a eu de grands progrès dans les thérapies de HER2 ciblant depuis le développement de trastuzumab, et la US Food and Drug Administration (FDA) a déjà approuvé trois agents supplémentaires dans le métastatique mise en pertuzumab, lapatinib et trastuzumab emtansine (T-DM1) ( Figure 1), la conversion de cancer du sein HER2-positif dans une maladie hautement traitable, avec une survie prolongée chez certains patients. La complexité de la gestion de la maladie a également augmenté. Des questions importantes qui doivent être abordés comprennent la séquence optimale des agents anti-HER2, comment incorporer des thérapies anti-HER2 dans des contextes plus tard la ligne, la pertinence de la combinaison d’agents anti-HER2 avec la thérapie endocrinienne, et comment obtenir de moindre qualité toxicité au cours d’une période de traitement à long terme. En outre, malgré les progrès dans la gestion du cancer du sein métastatique HER2-positif, le taux dans le cadre de première ligne de réponse varie de 50% à 80%, et à partir de seulement 20% à 40% dans le cadre de deuxième ligne, avec la plupart des patients finalement succomber à leur maladie. [4-8] pour améliorer les thérapies existantes et nouvelles et de développer de nouvelles exige une meilleure compréhension de la biologie intrinsèque de la maladie HER2-positif et de son interaction avec les systèmes biologiques extrinsèques, y compris le système immunitaire.

HER2 identification

le statut HER2 est biomarqueur prédictif le plus puissant pour déterminer l’efficacité de la thérapie anti-HER2. [9] Le moyen principal de l’évaluation du patient est par immunohistochimie pour détecter l’expression de la protéine HER2 sur les membranes cellulaires du cancer. Alors que le score de 0 ou 1 est négatif et un score de 3 est positif, un score de 2 est considéré comme équivoque et indique la nécessité de poursuivre les tests. Hybridation fluorescente in situ (FISH) pour évaluer HER2 l’amplification génique est la méthode d’essai préféré. Typiquement FISH est utilisé pour comparer la HER2 le nombre de copies du nombre de copies du chromosome 17 centromere (le rapport HER2 / CEP17) dans un échantillon de tissu tumoral du patient. Basé sur une mise à jour conjointe de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) en 2014, un rapport de 2,0 ou plus est considéré comme positif. [10] Si le score est inférieur à 2,0, la réelle HER2 nombre de copies doit être évaluée. UNE HER2 nombre de copies de 6 ou plus est considéré comme positif, et un nombre de copies inférieur à 4 est considéré comme négatif. HER2 nombre de copies entre 4 et 6 sont considérés comme équivoques, dans ce cas, un contrôle supplémentaire doit être effectuée. [10]

Ciblage HER2 et HER3

L’addition de trastuzumab à la chimiothérapie augmente les taux de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, et le régime d’un taxane en association avec le trastuzumab a été historiquement considéré comme standard de traitement de première ligne -care. [4] Cependant, des études précliniques démontré que le blocage des deux HER2 et récepteur du facteur de croissance épidermique humain 3 (HER3 [ErbB3]) pourrait avoir des effets antitumoraux synergiques et pertuzumab, un anticorps monoclonal ciblant à la fois HER2 et HER3 a été mis au point [11]. Les premières données sur le pertuzumab a informé la conception de l’essai CLEOPATRA, dans lequel les patients traités par le docétaxel, le trastuzumab, et pertuzumab (THP) avaient une durée médiane de PFS 18,5 mois; en comparaison, les patients randomisés au placebo, le docétaxel et le trastuzumab (TH), une norme précédente de soins pour le traitement de première ligne, a eu une PFS médiane de 12,4 mois. Le hazard ratio (HR) était de 0,62 (IC 95%, 0,51 à 0,75; P lt; .001). [6] Plus frappante est l’avantage du système d’exploitation, qui a été présenté à la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) 2014 Congrès: Le système d’exploitation médiane avec TH était de 40,8 mois, contre 56,5 mois dans le bras THP [7,12] Sur la base de ces données. , THP est considérée comme la norme actuelle de soins pour le traitement de première ligne du cancer HER2-positif du sein métastatique (Figure 2), selon le national Comprehensive cancer Network (NCCN) des lignes directrices. [13] Comme il est indiqué dans la conception de l’étude CLEOPATRA, la partie de taxane de traitement doit être poursuivi jusqu’à 8 cycles, suivie par trastuzumab d’entretien et pertuzumab jusqu’à progression.

Le trastuzumab peut également être utilisé dans les thérapies par la suite ligne en combinaison avec la chimiothérapie. Plusieurs agents ont été étudiés en association avec le trastuzumab en milieu de deuxième ligne et après ligne. Bien que la continuation du trastuzumab n’a pas été démontré pour améliorer OS prospectivement, plusieurs études ont démontré des améliorations PFS avec son utilisation. En conséquence, et comme il n’ajoute une toxicité supplémentaire importante, il est couramment utilisé dans les traitements pour les patients atteints de HER2-positif. [14,15] En ce qui concerne le pertuzumab, il n’y a pas de données suggérant que la poursuite du pertuzumab au-delà de la progression de la maladie fournit tout avantage.

Second-Line Therapy avec l’anticorps-médicament Conjugués

Comme indiqué précédemment, le T-DM1 est un conjugué anticorps-médicament de emtansine lié au trastuzumab [16]. Emtansine est un dérivé de maytansine, qui a d’abord été évalués dans les études de phase I dans les années 1970 et jugés trop toxiques pour une administration systémique. [17] Le développement d’une molécule de liaison qui se fixe à emtansine trastuzumab prévoit toutefois administration ciblée de ce médicament sur les cellules tumorales HER2-positif. Le complexe HER2-T-DM1 subit une endocytose et une dégradation de la liaison, assurant la livraison cytotoxique maximale pour les cellules tumorales tout en limitant la toxicité systémique. L’étude EMILIA a étudié l’efficacité de T-DM1 dans le cancer du sein HER2-positif métastatique, en comparant T-DM1 avec la capécitabine et le lapatinib chez les patients précédemment traités avec le trastuzumab et une thérapie de taxane. [8] T-DM1 a démontré un 3,2 mois avantage SSP médiane (HR, 0,65 [IC 95%, 0,55 à 0,77]; P lt; .001) Et un bénéfice médian OS 5,8 mois (HR, 0,68 [IC 95%, 0,55 à 0,85]; P lt; .001) Par rapport à capécitabine plus lapatinib. [8] Cette étude a conduit à l’approbation de la FDA de T-DM1 dans le cadre de deuxième ligne. T-DM1 était mieux toléré que le lapatinib, avec le grade le plus fréquemment rapporté 3 ou 4 événements indésirables dans le groupe T-DM1, y compris la thrombocytopénie (12,9%) et les concentrations sériques des deux aspartate aminotransférase (4,3%) et de l’alanine aminotransférase (2,9% ). Alors que le taux de toxicité grave est faible, il convient de noter que les toxicités de grade inférieur, y compris la fatigue, des nausées, la diarrhée et la neuropathie, peuvent se produire et peut potentiellement affecter la qualité de vie.

Sur la base de ce succès initial, T-DM1 a également été étudié dans le cadre de première ligne. Une étude de phase II comparant T-DM1 vs TH dans le cancer du sein métastatique HER2-positif a démontré une PFS améliorée avec T-DM1 (14,2 vs 9,2 mois, respectivement; HR, 0,59 [IC 95%, 0,36 à 0,97]; P = 0,035), ainsi qu’une meilleure tolérance de traitement avec moins d’effets indésirables. [18] Ces données fournies l’arrière-plan pour MARIANNE, une phase III randomisée contrôlée comparant trastuzumab plus un taxane (docetaxel ou paclitaxel) vs traitement avec T-DM1 seul ou T-DM1, plus pertuzumab. T-DM1 n’a été comparé à la norme de diligence, THP, dans l’un de ces essais. Les données de MARIANNE ont été présentés à l’ASCO réunion annuelle 2015; il a été démontré que les bras de traitement contenant le T-DM1 (seul ou en combinaison avec le pertuzumab) dans le cadre de première ligne ont donné un résultat non inférieur PFS par rapport au trastuzumab est administré en combinaison avec un taxane [19]. En outre, l’addition de pertuzumab à T-DM1 n’a pas amélioré la survie sans progression par rapport au T-DM1 seul. Cependant, T-DM1 a été associée à l’amélioration des mesures et moins d’événements indésirables de haute qualité en matière de santé de qualité de vie. Sur la base de ces résultats, il est raisonnable de considérer T-DM1 comme une alternative au réglage pour sélectionner les patients qui sont incapables de tolérer un traitement de taxane ou qui ont eu une progression rapide de la maladie après un traitement adjuvant par le trastuzumab en première ligne; autrement, THP reste le régime préféré de première ligne pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, comme indiqué dans les lignes directrices actuelles du NCCN. [13]

Inhibiteurs de petites molécules et de toxicité

Après les patients ont connu une progression de la maladie sur la thérapie à base de pertuzumab et T-DM1, les options de traitement comprennent trastuzumab avec un autre agent de chimiothérapie comme discuté précédemment, ou avec la combinaison de la capécitabine et le lapatinib. [5,15] lapatinib est une tyrosine kinase petite molécule inhibiteur (TKI) qui se lie réversiblement à et inhibe le domaine intracellulaire de la protéine HER2; il est le second agent anti-HER2 approuvé pour le traitement du cancer métastatique du sein HER2-positif [20]. Une étude de phase III comparant lapatinib + capécitabine vs capécitabine seule a démontré une amélioration dans le temps jusqu’à la progression (TTP) avec la combinaison (HR, 0,49 [IC 95%, 0,34 à 0,71]; P lt; .001), Mais un avantage du système d’exploitation n’a pas été démontrée (HR, 0,92 [IC 95%, 0,58 à 1,46]; P = 0,72). [5] Comme beaucoup d’autres ITK, hors cible toxicité représentait la toxicité systémique, notamment la diarrhée (60% de tout grade) et des éruptions cutanées (27% de tout grade). [5] Bien que les toxicités de haute qualité sont moins fréquents avec ITK, toxicités de grade inférieur associés à leur utilisation peuvent affecter la qualité de vie et la tolérance à long terme, ce qui limite leur utilité clinique. Jusqu’à l’approbation du T-DM1, la combinaison de lapatinib et la capécitabine a été la thérapie de deuxième ligne recommandée; cependant, il est préférable de réserver maintenant cette association pour le traitement ultérieur en ligne (figure 2) [13].

Moving Away From Chimiothérapie: Approches Purement ciblées

Les schémas thérapeutiques optimisant la survie nécessitent encore une chimiothérapie (comme THP); Cependant, pour les patients qui ne tolèrent pas la chimiothérapie ou souhaitent simplement éviter, des schémas purement ciblés peuvent être considérés. Comme indiqué précédemment, l’étude de MARIANNE fournit la justification de l’examen T-DM1 dans le cadre de première ligne chez les patients qui ne peuvent pas être traités avec une chimiothérapie standard. En outre, d’autres approches ont été étudiées avec la thérapie ciblée que, comme la combinaison de lapatinib avec le trastuzumab. Chez les patients qui ont progressé sur un ou plusieurs schémas contenant trastuzumab, la combinaison de lapatinib et trastuzumab a abouti à une meilleure survie sans progression (de 8 semaines à 11 semaines avec la combinaison; HR, 0,74 [IC 95%, 0,58 à 0,94]; P = .011) Et OS (de 10 mois à 14 mois; HR, 0,74 [IC 95%, 0,57 à 0,97]; P = 0,026) par rapport à lapatinib seul, ce qui suggère un certain bénéfice clinique. [21] The Breast Cancer Translational Research Consortium (TBCRC) 003 étude a démontré que l’utilisation antérieure de ces deux agents en combinaison, comme chez les patients qui n’ont pas reçu le trastuzumab en situation métastatique, a une activité clinique, avec une médiane associée PFS de 7,4 mois. Néanmoins, chez les patients précédemment traités avec le trastuzumab, PFS a diminué à 5,3 mois. Ces études ne montrent pas le bénéfice robuste PFS vu avec THP dans l’étude CLEOPATRA (PFS, 18,5 mois), ou T-DM1 dans le procès de MARIANNE (PFS, 14,2 mois), mais la thérapie de combinaison avec lapatinib et trastuzumab pourrait être envisagée pour sélectionner patients s’il y a des contre-indications à l’administration de la THP ou T-DM1. [6,19]

Certains patients peuvent abriter des cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux et récepteurs HER2, permettant la possibilité d’un traitement avec des thérapies ciblées dirigées vers les deux voies de signalisation. Une petite étude de phase II pour étudier la thérapie et en endocrinologie de HER2-dirigé chez les femmes ménopausées à la fois avec le récepteur HER2-positif et les œstrogènes (ER) le cancer -positifs du sein métastatique a trouvé une tendance à la hausse TTP quand trastuzumab a été ajouté à létrozole (TTP était de 3,3 mois avec le létrozole seul vs 14,1 mois avec létrozole plus trastuzumab), mais cela n’a pas été statistiquement significative (P = .23). [22] Le trastuzumab plus grande et Anastrozole dirigés contre ER-positif HER2-positif Carcinome Mammaire (TAnDEM) étude était un essai de phase III évaluant l’anastrozole avec ou sans trastuzumab. Les enquêteurs ont constaté que PFS a été amélioré, passant de 2,4 mois à 4,8 mois avec l’ajout de trastuzumab (log-rank P = 0,0016). [23] L’addition de lapatinib au létrozole a été montré pour améliorer la survie sans progression chez les patients atteints de cancer ER-positif sein HER2-positif, de 3 mois à 8,2 mois. [24] Bien que ces données démontrent que l’addition de trastuzumab à l’hormonothérapie améliore PFS, les résultats sont inférieurs à ceux observés avec la norme de diligence, THP. Notamment, ces études démontrent également les PFS très pauvres qui peuvent être attendus chez les patients avec ER- et HER-positif cancer du sein métastatique traités avec la thérapie endocrinienne seul. Néanmoins, la combinaison d’anti-HER2 et de la thérapie endocrine peut être envisagée pour certains patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas recevoir une chimiothérapie.

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